《神秘河》科尔（布鲁斯·格林伍德饰）是一位野生动物专家，目前正在制作和讲述一部关于亚马逊丛林的纪录片。然而，在这个过程中，他神秘消失了，再也没有他的消息，留下妻子和孩子一个人生活。苔丝（莱斯利·霍普饰）对丈夫的失踪感到困惑，科尔的儿子林肯（乔·安德森饰）急于寻找父亲的踪迹。男人决定踏上亚马逊丛林之旅。他们集结了强大的力量，包括科尔以前的朋友和同事，以及经验更丰富的克拉克（保罗布莱克索恩饰），他将拍摄整个寻人过程。作为纪录片的素材。