《刀锋战士3》在叙利亚沙漠中，女剥削者丹妮卡（帕克波西饰）率领同族小队深入古老的沙漠宫殿，意图唤醒沉睡的吸血鬼之王德雷克（多米尼克·珀塞尔饰）。夜里，刀锋（韦斯利·斯奈普斯饰）仍在与吸血鬼进行无休止的战斗，但他很快落入了丹妮卡的圈套，误杀了一个人类。因此，他被联邦调查局杀害。侦探威尔逊和其他人被捕。同时，刀锋老搭档阿比盖尔（惠斯勒之女杰西卡·贝尔饰）与汉尼拔·金（瑞安·雷诺兹饰）等年轻人，秉持着与刀锋亲近的信念，组成了一支用自己的队伍作为诱饵。为了摆脱吸血鬼队，他们从联邦调查局和丹妮卡手中救出了刀锋，但后者对他们的胆量嗤之以鼻。然而，面对强大的吸血鬼王德雷克，他们却不得不一起战斗……