《猜谜女士》聪明女人安妮（奥卡菲娜饰）沉迷于著名的智力问答节目，现在她必须与关系冷淡、生活一团糟的妹妹珍妮（吴珊卓饰）重逢。由于母亲欠下赌债，他们必须齐心协力筹钱。。于是，姐妹俩踏上了穿越美国的疯狂旅程，迫切希望赚到足够的钱来偿还债务，而唯一的方法就是让我们不情愿的主角成为——真正的冠军。