《ABC谋杀案》故事于1933年在英国爆发，著名侦探波洛（约翰马尔科维奇饰约翰马尔科维奇）收到一封匿名信，信中寄件人预言了三起谋杀案并给出了线索​​。虽然波洛报了警，但警方并没有把这封匿名信看得太重。果然，凶杀案发生了，两个名字以字母开头的被害人，就是按照信中描述的方式被杀的。波洛明白他必须与功夫赛跑，才能拯救唯一以名字开头的幸存者。之后，波洛收到了几封内容相似的匿名信，但当他着手调查所有这些事件背后的真相时，却时常被阻挠，只有侦探克罗姆（RupertGrintRupertGrint）坚定地站在波洛侦探的一边。