《忍者神龟·变种大乱斗》四只彼此相爱的小海龟一直生活在隐藏的下水道里。在师父（成龙配音）的训练下，他们成为了拥有高尚功夫的忍者神龟。在其他人的帮助下，他们开始追踪一个神秘的犯罪集团，但随着强大的变异势力的到来，同为变异生物的忍者神龟知道大麻烦即将来临。