《皇家师姐4：直击证人》香港国际捕快杨丽清（杨丽清饰）前往美国与当地的缉毒组组长东尼（甄子丹饰）一起调查西雅图的一起贩毒案，当他们追查到当地的别名华人嫌疑人六仔（袁日初饰），早已收到消息六仔潜回了香港，于是，杨丽清和东尼一起回到了香港。在追捕过程中，他们发现六仔不断受到追击，几次险些丧命。东尼发端觉得六仔绝对不仅仅是牵涉到这起贩毒案这么简单。当东尼和杨丽清一直追查下去时，发现整件事竟然关系到美国中央情报六局，而东尼的同僚另一组的组长迈克尔（王敏德饰）竟然也牵涉在内。事件的真相真正一层层剥开。