《大明女镖师》明朝正德十六年，朱厚照突染重疾，命在朝夕，因膝下无子，只能将皇位传给远在湖广的堂弟朱厚熜。兴王朱厚桢为夺取皇位，意图在朱厚熜回京途中进行劫杀。朱厚熜为成功回京，假借慕容镖局“人肉镖”为幌子，骗过兴王朱厚桢及其党羽。几方权力在风月客栈狭路相逢，由此打开了一场涉及朝堂社稷和江湖儿女的厮杀。