《初恋50次》亨利·罗斯（亚当·桑德勒）是个典型的花花公子，他最擅长的事就是以分别的身份，让美女沉沦上他，并在事后，迅速从关系中脱身。身为夏威夷海洋馆的兽医，亨利有着无尽的浪漫情怀来感染到此休闲的美女，这一次他看上了在餐馆独自用餐的露西(德鲁·巴里摩尔饰)。他们在一起谈天说地，用百吉饼搭建小房子，笑声不断。亨利对女孩恋恋不舍，相约明晨再次一起用餐。然而，第二天凌晨，当亨利热情的与露西打招呼时，露西却宛如陌生人一般冷淡。从来女孩由于车祸患上了怪僻的短期记忆丧失症，记忆永远停留在车祸的前一天。情圣亨利遇到了自己的难题，他坠入的情网，却爱上一个不断对恋情失忆的女孩儿……