《最佳女朋友》来自小镇的小伙子周然来到上海打工。做代驾时，他与初中同学杨晓、吴永久重逢。三人一起在大都会中挣扎。一次偶然的邂逅，周染救下了被黑衣人追踪的黑衣少女酸奶，并成为了她的护花使者。在大排档吃夜宵的吴勇本想救美妆摊主王西施，但没能成功，却逆转了。美人救“英雄”的剧情开启“倒追”模式；一直坚持亲吻女人会倒霉的杨晓，为了救人，昏迷不醒对酒精过敏的女教师秦乔乔不得不做人工呼吸，被迫做人工呼吸。我给了我的初吻，于是两人之间开始产生分歧。为了保护酸奶，周染被黑衣人袭击绑架。得知消息后，几名年轻人精心团结，齐心协力，英明打击歹徒，终于让周染脱离险境，平安归来。同时，他也收获了彼此的爱和一段未来。