《小时代4灵魂尽头》时间指向2015年，林萧（杨幂饰）和陆烧（陈学冬饰）在焰火盛放的外滩拥吻。这则花边新闻直接影响M.E.的经营，叶传萍（王琳饰）强势入主，宫洺（锦荣饰）形同傀儡，他对林萧的情感不易察觉，同时似乎也没有提防到南湘（郭碧婷饰）的脉脉含情。叶传萍盛气凌人，质问顾里（郭采洁饰）盛古亏空四个亿的情况，却一直没有攻破顾里的防线。与此同时，深陷财务危机的顾里被诊断患有子宫癌，精神和肉体的打击让这个倔强的女孩濒临崩溃。走入社会，进入职场，林萧、顾里、南湘、唐宛如（谢依霖饰）、顾准（任言恺饰）、Neil（李贤宰饰）等好朋友被卷入充溢尔虞我诈的漩涡之中，她们的友情和爱情也将承受空前绝后的考验……本片根据郭敬明的同名原作改编。