《了不起的麦瑟尔女士第五季》继续喜剧演员Midge和他周围人的故事。在1950年代，25岁​​的纽约人米奇·梅塞尔(MitchMaisel)是一位精明、阳光、充满活力、充满爱心的犹太女性，她曾为自己的人生做出以下决定：上大学、结婚、生两三个孩子，然后在优雅的曼哈顿公寓享用赎罪日晚餐。然而，有一天丈夫突然离她而去，毫无征兆，她需要尽快想出新的出路；对于其他人来说，从家庭主妇转变为单口秀显然是一个了不起的选择，但对于米奇来说却并非如此。