《闺蜜大作战》大学毕业季，本该是青春散场的符号。小雅和沫沫一个单纯浪漫，一个成熟内敛。这对相亲相爱的好闺蜜却并没有因为两人的贫富差异而彼此间隙，更没有因为毕业在即而伤感。相反地却因为彼此家庭的破碎而始终相互扶持，彼此依靠取暖。她们本以为会一辈子就这样相依相伴的守护彼此，然而青春成长的阵痛带给她们课题却是恋情的考验，面对郭皓杰的出现，沫沫对他一见钟情，穷追猛打，小雅却对他的存在毫不在意。奇妙的是，纵使小雅对他淡漠不已，郭皓杰却对小雅百般讨好，刻意靠近。小雅突遭家庭剧变，毫不知情的沫沫，非但没有创造小雅的异样，反误以为小雅抢走了自己怜爱的男孩，两人大打出手，这对好闺蜜之间第一次出现了情感的间隙……至此，青春的帷幕才被正式拉开……